【人物与科研】南开大学黄有教授课题组：有机膦催化对氨基苯醌与MBH碳酸酯的[3+3]环化反应：高效构筑氢化喹啉衍生物

导语

氢化喹啉骨架杂环化合物在医药分子中广泛存在，具有重要的应用价值。开发新颖高效的合成方法将为此类化合物的合成提供全新的构筑策略。近日，南开大学黄有教授课题组以金属催化反应中的常用配体——三环己基膦为催化剂，发展了首例有机膦催化的基于甲醛MBH碳酸酯的[3+3]环化反应，实现了氢化喹啉类杂环化合物的高效合成（图1, Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00834）。

图1 有机膦催化的对氨基苯醌与MBH碳酸酯的[3+3]环化反应
（来源：Org. Lett.）

黄有教授课题组简介

黄有教授课题组现有研究人员10人，包括教授1名，博士研究生6名，硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应，新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文80余篇。

金红星，文章第一作者。2010年考入华中农业大学，并于2014年获得理学学士学位。同年考入南开大学师从黄有教授攻读硕士学位，2016年转为博士研究生，从事有机膦催化反应研究。

前沿科研成果

有机膦催化对氨基苯醌与MBH碳酸酯的[3+3]环化反应：高效构筑氢化喹啉衍生物

氢化喹啉衍生物是一类重要的药物分子骨架，已有的合成方法大都存在一定的缺陷，比如催化剂价格昂贵、重金属残留、底物适用性有限等。为解决此类问题，最近，南开大学黄有教授课题组以对氨基苯醌和MBH碳酸酯为原料，在有机膦的催化作用下，实现了该类化合物的高效高选择性合成。该方法反应时间短，底物范围广泛，并且能够进行克级合成制备。该研究成果发表在有机化学专业期刊Org. Lett.上，南开大学化学学院博士研究生金红星为第一作者。
 
作者选用对氨基苯醌1d与MBH碳酸酯2a作为模板底物，筛选了几种常见的Lewis碱催化剂和反应溶剂（表1）。结果表明：在较低的反应温度下，只能得到未环化中间体产物4da，升高反应温度至100 ℃，中间体产物4da能够转化为环化产物3da。最终，作者筛选出最优反应条件：20 mol% PCy₃催化剂，CHCl₃为溶剂，1d与2a在100 ℃下反应1.0 h，能以高收率得到目标产物3da。

表1. 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

得到最优反应条件后，作者研究了该反应的底物普适性。从图2结果可以看出，该反应具有很好的底物兼容性，针对不同取代基的对氨基苯醌和MBH碳酸酯，该反应过程都能够很好地进行，并以高收率得到相应的目标产物。作者对产物3ia进行了X-ray单晶衍射研究，进一步确证了产物结构的正确性。

图2 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

根据实验结果和已有的文献报道，作者提出了该反应的机理过程（图3）。首先，MBH碳酸酯2a在膦催化剂的作用下，脱除二氧化碳和叔丁醇负离子，生成中间体A，体系中产生的叔丁醇负离子使对氨基苯醌原料1发生去质子化作用，生成中间体A'。随后，中间体A和A'发生S_N2'过程并脱除膦催化剂，生成可分离的中间体C。C在有机膦的作用下进一步发生极性反转的质子转移过程得到中间体叶立德D。D再进行分子内Michael加成、质子转移过程生成中间体F。最终通过催化剂的再生得到目标产物3。反应中存在可逆过程，整个反应是通过催化剂的再催化模式实现的。

图3 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

为了深度理解该反应过程的机理，作者进行了相应的机理验证实验（图4）。首先，作者合成出甲基保护的对氨基苯醌原料3va，并将其置于标准条件下反应，只能以70%的收率回收反应原料3va。其次，作者通过其他方法合成出反应中间体4da并将其置于标准条件下反应，能以70%的收率得到目标产物3da，同时以18%的收率得到分解产物1d。控制实验结果进一步证实了作者提出的反应机理的正确性。

图4 机理验证实验

（来源：Org. Lett.）

随后，作者进行了克级合成探究，反应能够以78%的收率得到1.76 g目标产物3aa。同时，作者也将环化产物运用于后续的官能团转化实验，通过溴化反应、还原反应、Michael加成反应以及水解过程能够高效合成出其他结构复杂的化合物（图5）。

图5 产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

总结：该方法成功实现了首例有机膦催化的基于甲醛MBH加成产物的[3+3]环化反应，反应具有很好的反应性和选择性，为氢化喹啉骨架化合物的合成提供了一种方便高效的策略，在药物分子的研发中具有良好的应用前景。

该研究得到了国家自然科学基金委（21672109, 21871148, 21472097, 21172115, 20972076），天津市自然科学基金（15JCYBJC20000, 10JCYBJC04000, 05YFJMJC00600）和南开大学的资助。

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